RAK PIERSI

Najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet jest rak piersi. Ryzyko zachorowania jest zależne od wieku, genetycznych predyspozycji i wzrasta w okresie pomenopauzalnym. Leczenie raka piersi zależy od stopnia jego zaawansowania, obecności receptorów powierzchniowych oraz jego typu molekularnego. W raku piersi, w zależności od ekspresji genów, wyróżnia się dwa główne podtypy. Pierwszy podtyp –ER (-), nie wykazujący ekspresji genu receptora estrogenowego, obejmuje raka wywodzącego się z komórek typu podstawnego oraz raka z nadekspresją genu HER2 (bez ekspresji ER). Drugi podtyp –ER (+) wykazuje ekspresję genu receptora estrogenowego bez ekspresji receptora HER2. Ponadto, istnieje jeszcze szczególny podtyp raka piersi jakim jest rak potrójnie negatywny (TNBC ang. triple negative breast cancer), charakteryzujący się brakiem ekspresji receptorów hormonalnych (ER, PGR) oraz brakiem nadekspresji genu HER2. Przebieg TNBC, stanowiącego około 12-15% wszystkich zachorowań na raka piersi, jest bardziej agresywny i wiąże się z gorszym rokowaniem – kobiety z podtypem TNBC mają krótszy czas przeżycia wolny od progresji choroby.

Istotnym jest, że około 30% przypadków zachorowań na raka piersi lub jajnika jest związana z genetycznymi predyspozycjami znacznego stopnia. W praktyce klinicznej wyróżnia się następujące zespoły dziedzicznego raka piersi i jajnika:

• HBC-ss – dziedziczny rak piersi miejscowo specyficzny (ang. Hereditary Breast Cancer – site specyfic);
• HBOC – dziedziczny rak piersi i jajnika (ang. Heredditary Breast Ovarian Cancer);
• HOC – dziedziczny rak jajnika (ang. Hereditary Ovarian Cancer).

Charakterystyczną cechą wymienionych powyżej typów jest kliniczna i molekularna heterogenność [1]. Uważa się jednak, że wspólnym mianownikiem większości dziedzicznych odmian raka piersi i jajnika są mutacje w genach BRCA1 i BRCA2. U pacjentek z konstytucyjną mutacją genu BRCA1 ryzyko rozwoju raka piersi wynosi 50-80%, prawdopodobieństwo zachorowania na raka jajnika natomiast 40%. Średni wiek chorych, u których stwierdza się raka piersi tego typu to 41 lat. Domeną nowotworów BRCA1-zależnych jest wysoki stopień złośliwości (u 90% chorych w chwili rozpoznania diagnozuje się III lub IV stopień złośliwości morfologicznej wg klasyfikacji FIGO – International Federation of Gynecology and Obstretics) oraz często brak obecności receptorów estrogenowych – ER (-).

Nosicielstwo mutacji w genie BRCA2 wiąże się z 30-60% ryzykiem zachorowania na raka piersi oraz 10-30% na raka jajnika. Większość zmian konstytucyjnych genu BRCA2 dotyczy rozpoznania w rodzinach, u których zdiagnozowano raka piersi u mężczyzn (15%). W przypadku potrójnie negatywnych raków piersi około 15-20% charakteryzuje się zmiennością w obrębie genów BRCA1/2.

Nie wszystkie zespoły dziedzicznego raka piersi są związane z mutacjami BRCA1/2. Udowodniono, że około 30% pacjentów ze stwierdzonym HBC-ss lub HBOC nie ma mutacji w obrębie genów BRCA1/2. Szeroko zakrojone prace nad identyfikacją innych genetycznych czynników predykcyjnych, warunkujących wczesne rozpoznanie ryzyka zachorowania w pozostałych przypadkach, wciąż trwają.

Diagnozowanie predyspozycji do zachorowania na raka piersi w postaci mutacji genów BRCA1/2 wydaje się być sposobem bardzo skutecznym, zwłaszcza w rodzinach, w których rozpoznano więcej niż jeden przypadek raka piersi lub jajnika. Sprzyja temu fakt, że współczesna diagnostyka molekularna mutacji genów BRCA1/2 jest niezwykle prosta i dostępna. Rynek polski oferuje wiele specyficznych, opatrzonych duża czułością testów DNA opartych na technice mikromacierzy DNA, które diagnozują, w mniejszym lub większym zakresie (kilka-kilkadziesiąt mutacji genów BRCA1/2), ryzyko wystąpienia raka piersi.

PROFILAKTYKA

Chemoprewencyjnie w przypadku raka piersi, zarówno u pacjentek zdrowych, u których stwierdzono nosicielstwo mutacji BRCA1 jak i leczonych, podaje się tamoksyfen.

„Tamoksyfen – niesteroidowy związek o działaniu antyestrogenowym. Działa na zasadzie kompetycyjnego wiązania się z receptorami estrogenowymi wewnątrz komórek nowotworowych. Powoduje zahamowanie syntezy i uwalniania czynników wzrostu, pobudza tworzenie receptorów progesteronowych. Mechanizm działania tamoksyfenu prowadzi do zahamowania podziału komórek nowotworowych z dużą liczbą receptorów estrogenowych” . Tamoksyfen zmniejsza ryzyko rozwoju raka piersi ER(+) o około 50%, w podobnym stopniu minimalizuje rozwój obustronnego raka piersi (u pacjentek leczonych) oraz działa profilaktycznie u chorych ze zdiagnozowaną mutacją BRCA1, zmniejszając o połowę ryzyko jego wystąpienia. Profilaktyka tamoksyfenem jest zalecana w przypadku kobiet pochodzących z rodzin z zespołem HBC-ss, HBOC oraz ze stwierdzoną mutacją BRCA1/2.

U pacjentek po 35 roku życia definitywnie obarczonych dużym ryzykiem zachorowania (stwierdzone mutacje BRCA1/2), z budową gruczołów piersiowych utrudniającą wczesne rozpoznanie, dopuszcza się także stosowanie profilaktycznej mastektomii lub adneksektomii (usunięcia newralgicznej tkanki piersi lub jajników i jajowodów). Zespół Prof. Lubińskiego z Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie w swoich badaniach udowodnił, że profilaktyczna adneksektomia u nosicielek mutacji BRCA1 chorych na raka piersi spowodowała redukcję zachorowań na raka jajnika o 80% i wzrost szans na przeżycie aż o 77% .

Niezwykle istotne jest, aby postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne w stosunku do kobiet z guzem piersi rozpocząć od wykonania testu na obecność mutacji BRCA1/2. Od jego wyniku bowiem zależy strategia leczenia, która w przypadku dziedzicznych zespołów raka piersi jest odmienna od stosowanej standardowo. Wykonanie testu na obecność mutacji BRCA1/2 zaleca się także młodym kobietom, które planują zażywanie antykoncepcji hormonalnej. U nosicielek ww. mutacji, zażywanie doustnej antykoncepcji hormonalnej przed 25 rokiem życia wiąże się z dwukrotnie zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi. Po ukończeniu 25 lat natomiast zażywanie tego rodzaju antykoncepcji jest nawet wskazane, gdyż zmniejsza ryzyko wystąpienia raka jajnika i nie wpływa na wzrost częstości wystąpienia raka piersi. U kobiet z mutacją BRCA1 karmienie piersią również obniża ryzyko zachorowania (o 50%).

LEKI CELOWANE MOLEKULARNIE

Obok dużej skuteczności metod identyfikujących ryzyko zachorowania, chemoprewencji, i chemioterapii neoadjuwantowej opartej na cisplatynie, obiecującymi lekami, nad którymi trwają próby kliniczne są inhibitory PARP.

Inhibitory polimerazy Poli(ADP-rybozy)- OLAPARIB, VELIPARIB, INIPARIB

Działanie ww. leków oparte jest na mechanizmie zablokowania aktywności białka o nazwie Poly (ADP-ryboza) oraz polimerazy (PARP), które odpowiadają za naprawę DNA. PARP1 czyli polimeraza 1 (ADP-rybozy) należy do rodziny enzymów mających zdolność do modyfikowania właściwości funkcjonalnych białek naprawczych. Przypisuje się im udział w naprawie DNA, utrzymaniu stabilności genomu, przeorganizowaniu chromatyny oraz regulacji procesów transkrypcji, proliferacji, różnicowania, a także transformacji nowotworowej i śmierci komórki. Udowodniono ponadto, że w zmienionych nowotworowo tkankach obserwuje się nadekspresję tego enzymu. Dotyczy to w szczególności raka piersi, jajnika, trzonu macicy i białaczek. W przypadku chorych na raka piersi z mutacjami BRCA1/2, poprzez mechanizm hamowania polimerazy 1 (ADP-rybozy), wykorzystuje się zjawisko tzw. „syntezy letalnej”. Polega ono na doprowadzeniu do śmierci komórki w przypadku wystąpienia w niej dwóch defektów molekularnych jednocześnie, podczas gdy obecność każdego z nich pojedynczo nie jest dla komórki toksyczne. Wykazano bowiem, że zablokowane przez inhibitory PARP mechanizmy naprawy jednoniciowych pęknięć DNA prowadzą do ich akumulacji, a w konsekwencji dwuniciowych pęknięć. To uruchamia kolejne mechanizmy naprawy DNA (naprawa podwójnych pęknięć – NHEJ ang. non-homologus end joining) jednak nie warunkuje śmierci komórki. W przypadku nosicieli mutacji genu BRCA, u których mechanizm rekombinacji homologicznej HR (angażującej produkty genu BRCA) jest upośledzony, zablokowanie aktywności polimerazy (ADP-rybozy) 1 jest letalne dla komórek raka piersi.

Trwają intensywne badania nad możliwością wykorzystywania inhibitorów polimerazy 1 (ADP-rybozy) w monoterapii (w przypadku upośledzenia mechanizmu HR), terapii skojarzonej z cytostatykami (gdy nie stwierdza się całkowitego braku aktywnej rekombinacji homologicznej) oraz chemoprofilaktycznie u pacjentek zdrowych ze stwierdzonymi mutacjami w genie BRCA1/2. Podawanie profilaktyczne inhibitorów PAPR przez krótki okres mogłoby skutkować zniszczeniem wadliwych komórek przed rozwojem nowotworu. Niewątpliwie leki te, mimo jeszcze wielu niewiadomych są szansą na lepszą jakość życia dla osób z nosicielstwem mutacji BRCA1/2, a także dla chorych z potrójnie przerzutowym rakiem piersi.

Bibliografia:

1. Lubiński, J., et al., Współczesna genetyka kliniczna w rękach chirurga onkologa – raki piersi i jelita grubego. Chir. Dypl., 2015. 2: p. 4-17.
2. Carey, L.A., et al., Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA, 2006. 295(21): p. 2492-502.
3. Dent, R., et al., Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res, 2007. 13(15 Pt 1): p. 4429-34.
4. de Ruijter, T.C., et al., Characteristics of triple-negative breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol, 2011. 137(2): p. 183-92.
5. O’Shaughnessy, J., et al., Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med, 2011. 364(3): p. 205-14.
6. Medycyna praktyczna – baza leków.
7. Finch, A.P., et al., Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol, 2014. 32(15): p. 1547-53.
8. Goncalves, A., et al., Poly(ADP-ribose) polymerase-1 mRNA expression in human breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat, 2011. 127(1): p. 273-81.